Liệu pháp quang động là gì? Các bài báo nghiên cứu khoa học

Định nghĩa liệu pháp quang động

Liệu pháp quang động (Photodynamic Therapy – PDT) là một phương pháp điều trị chọn lọc sử dụng ba yếu tố chính: chất nhạy sáng (photosensitizer – PS), ánh sáng có bước sóng phù hợp và oxy phân tử. Khi được chiếu sáng, chất nhạy sáng chuyển sang trạng thái kích thích và tương tác với oxy để tạo ra các dạng oxy hoạt hóa, gây tổn thương chọn lọc lên tế bào đích. Phương pháp này được áp dụng rộng rãi trong điều trị ung thư, bệnh da liễu, nhiễm trùng và bệnh về mắt.

Ưu điểm chính của PDT là tính chọn lọc mô cao, ít xâm lấn, khả năng điều trị tại chỗ, không gây tổn thương mô lành xung quanh và có thể kết hợp được với các phương pháp điều trị truyền thống như phẫu thuật, hóa trị và xạ trị. Đặc biệt, PDT không tạo ra hiện tượng kháng thuốc và có khả năng kích hoạt đáp ứng miễn dịch chống lại khối u.

Trong y học hiện đại, liệu pháp quang động đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt sử dụng trong nhiều chỉ định lâm sàng, đặc biệt trong ung thư phổi, thực quản, bàng quang và một số bệnh lý tiền ung thư ở da và cổ tử cung.

Nguyên lý hoạt động của PDT

Quá trình quang động học xảy ra theo chuỗi các phản ứng quang học - hóa học phụ thuộc vào ba yếu tố: (1) sự hấp thụ chọn lọc của chất nhạy sáng vào mô bệnh, (2) chiếu sáng bằng ánh sáng có bước sóng trùng với dải hấp thụ của chất nhạy sáng, và (3) hiện diện oxy phân tử hòa tan trong mô. Khi ánh sáng được hấp thụ, chất nhạy sáng chuyển từ trạng thái cơ bản lên trạng thái kích thích singlet và sau đó sang trạng thái triplet. Ở trạng thái này, nó có thể truyền năng lượng cho phân tử oxy để tạo ra các dạng oxy phản ứng (Reactive Oxygen Species – ROS).

Quá trình tạo ROS trong PDT có thể mô tả bằng phản ứng sau:

$\text{PS} + h\nu \rightarrow \text{PS}^* \rightarrow \text{PS}^{\dagger} + {}^3O_2 \rightarrow \ ^1O_2\ (\text{singlet oxygen})\ + \ \text{ROS}$

Các dạng ROS như singlet oxygen ($^1O_2$), superoxide anion (O₂⁻), hydroxyl radical (OH•) có khả năng phá hủy các thành phần quan trọng của tế bào như màng tế bào, ty thể, lysosome và acid nucleic, dẫn đến chết tế bào theo các con đường khác nhau như hoại tử, apoptosis hoặc tự thực bào.

Bảng tóm tắt các yếu tố chính trong PDT:

Thành phần	Vai trò	Yêu cầu kỹ thuật
Photosensitizer	Hấp thụ ánh sáng, tạo ROS	Chọn lọc cao, hấp thụ vùng đỏ, độc tính thấp
Ánh sáng	Kích hoạt PS	Bước sóng 630–690 nm, thâm nhập mô sâu
Oxy mô	Chất phản ứng tạo ROS	Cần oxy hòa tan đủ tại vùng mô đích

Các thế hệ chất nhạy sáng

Chất nhạy sáng là thành phần trọng tâm trong PDT. Chúng là các hợp chất có cấu trúc vòng lớn (porphyrin, phthalocyanine, chlorin) có khả năng hấp thụ ánh sáng mạnh ở vùng đỏ – nơi ánh sáng có thể xuyên sâu vào mô sinh học. Chất nhạy sáng được phân chia thành ba thế hệ dựa trên đặc tính và hiệu quả điều trị.

Các thế hệ chất nhạy sáng:

• Thế hệ 1: gồm hematoporphyrin derivative (HpD), Photofrin®. Mặc dù có hiệu quả bước đầu, nhưng chúng bị hạn chế bởi hấp thụ phổ kém và thời gian lưu trong cơ thể dài, dễ gây nhạy sáng da.
• Thế hệ 2: gồm temoporfin (Foscan), mTHPC, phthalocyanine. Chúng có phổ hấp thụ tốt hơn, ít độc tính hệ thống và hiệu quả cao hơn trong mô sâu.
• Thế hệ 3: là các hệ dẫn thuốc tối ưu như chất nhạy sáng gắn kháng thể, nanocarrier, liposome hoặc polymer thông minh giúp tăng khả năng hướng đích và giảm độc tính toàn thân.

Chất nhạy sáng lý tưởng cần đáp ứng các tiêu chí: hấp thụ mạnh vùng đỏ (630–700 nm), chọn lọc mô bệnh, độc tính thấp khi không chiếu sáng, thải trừ nhanh khỏi mô lành và dễ sản xuất ở quy mô công nghiệp.

Chi tiết về các thế hệ PS: NCBI – Advances in Photosensitizers for PDT

Nguồn sáng trong liệu pháp quang động

Ánh sáng là yếu tố thứ hai không thể thiếu trong PDT, với vai trò kích hoạt chất nhạy sáng để bắt đầu chuỗi phản ứng sinh ROS. Nguồn sáng được chọn dựa trên bước sóng hấp thụ của chất nhạy sáng, độ thâm nhập mô và đặc điểm mô bệnh. Bước sóng tối ưu thường nằm trong khoảng 630–690 nm vì có khả năng xuyên mô tốt và ít bị tán xạ.

Các loại nguồn sáng thường dùng trong lâm sàng:

• Laser diode: công suất ổn định, bước sóng đơn sắc, thích hợp cho điều trị khối u sâu hoặc qua nội soi.
• Đèn LED: phổ rộng, chi phí thấp, phù hợp cho tổn thương nông như da, niêm mạc, có thể chiếu diện rộng.
• Ánh sáng tự nhiên (daylight PDT): dùng trong điều trị không xâm lấn các tổn thương tiền ung thư ở da như actinic keratosis.

Một số thông số kỹ thuật cần cân nhắc khi chọn nguồn sáng gồm: công suất (W/cm²), liều ánh sáng (J/cm²), độ đồng đều ánh sáng, thời gian chiếu và khả năng điều chỉnh vùng chiếu.

Cơ chế gây độc tế bào

ROS tạo ra trong PDT có thể tác động lên nhiều cấu trúc trong tế bào như màng sinh học, protein, ty thể và acid nucleic. Mức độ và loại tổn thương phụ thuộc vào loại ROS, nồng độ PS, thời gian chiếu sáng, và vị trí tích lũy của PS trong tế bào. Các con đường gây chết tế bào trong PDT bao gồm hoại tử, apoptosis (chết tế bào theo chương trình) và autophagy (tự thực bào).

Ba cơ chế chết tế bào chính:

• Apoptosis: phổ biến nhất trong PDT. ROS kích hoạt giải phóng cytochrome C từ ty thể, khởi động caspase-3/9 dẫn đến chết tế bào có kiểm soát.
• Hoại tử: xảy ra khi ROS ở nồng độ cao gây tổn thương cấp tính màng tế bào và bào quan, dẫn đến vỡ tế bào và viêm tại chỗ.
• Autophagy: trong một số trường hợp, ROS gây kích hoạt cơ chế tự tiêu bào quan – vừa là cơ chế bảo vệ, vừa góp phần vào chết tế bào nếu mất kiểm soát.

Các yếu tố ảnh hưởng đến cơ chế gây chết tế bào bao gồm: loại chất nhạy sáng, vị trí nội bào của PS (màng tế bào, ty thể, lysosome), liều ánh sáng và vi môi trường mô (nồng độ oxy, pH).

Ứng dụng trong điều trị ung thư

PDT đã được sử dụng trong điều trị nhiều loại ung thư rắn, đặc biệt là khối u giai đoạn sớm hoặc tổn thương tiền ung thư. Các dạng ung thư phổ biến có chỉ định PDT gồm: ung thư thực quản, phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), bàng quang nông, cổ tử cung tiền ung thư, và ung thư da tế bào đáy.

Ưu điểm nổi bật trong điều trị ung thư:

• Tính chọn lọc cao nhờ tích tụ PS tại khối u và chiếu sáng định vị chính xác.
• Không gây đột biến DNA như xạ trị, do ROS phân hủy nhanh chóng.
• Kích hoạt miễn dịch chống lại tế bào ung thư, đặc biệt khi kết hợp với checkpoint inhibitors.

Ví dụ lâm sàng: Verteporfin (Visudyne) kết hợp với laser đỏ được dùng để điều trị thoái hóa điểm vàng dạng tân mạch, Photofrin® kết hợp laser argon đỏ được dùng điều trị ung thư thực quản giai đoạn đầu và ung thư phổi nội khí quản.

Tham khảo hướng dẫn điều trị tại National Cancer Institute – PDT.

Ứng dụng ngoài ung thư

PDT đã mở rộng vượt ra ngoài phạm vi ung thư, được ứng dụng trong các bệnh da liễu, nhiễm trùng, và nhãn khoa. Đây là minh chứng cho tính đa dạng và khả năng tùy chỉnh cao của liệu pháp này.

Các lĩnh vực ứng dụng nổi bật:

Lĩnh vực	Bệnh lý	Chất nhạy sáng
Da liễu	Actinic keratosis, mụn trứng cá, psoriasis	MAL, ALA
Nhiễm trùng	Vi khuẩn đa kháng, vi nấm, biofilm	Methylene blue, curcumin
Nhãn khoa	Thoái hóa điểm vàng dạng tân mạch (wet AMD)	Verteporfin

Antimicrobial PDT (aPDT) là một nhánh đang phát triển mạnh, sử dụng ánh sáng và PS để tiêu diệt vi sinh vật mà không cần kháng sinh. Điều này đặc biệt quan trọng trong thời đại kháng thuốc lan rộng.

Hạn chế và thách thức

Mặc dù có nhiều ưu điểm, PDT vẫn đối mặt với các hạn chế kỹ thuật và lâm sàng:

• Độ thâm nhập ánh sáng: ánh sáng đỏ chỉ xuyên sâu khoảng 5–10 mm trong mô, hạn chế hiệu quả với khối u sâu.
• Lệ thuộc oxy: mô thiếu oxy hoặc hoại tử không tạo đủ ROS, làm giảm hiệu quả điều trị.
• Nhạy sáng kéo dài: một số PS thế hệ cũ gây phản ứng nhạy sáng da lên đến vài tuần sau điều trị.

Các giải pháp đang được nghiên cứu gồm: PS hấp thụ ánh sáng gần hồng ngoại (NIR), chiếu sáng hai photon, chiếu sáng qua sợi quang nội soi, hoặc dùng chất sinh ROS không cần oxy (Type I mechanism).

Hướng phát triển tương lai

Để vượt qua các hạn chế hiện tại, nhiều xu hướng công nghệ đang được tích hợp vào PDT, hướng đến điều trị chính xác, hiệu quả và ít xâm lấn hơn. Một số hướng phát triển bao gồm:

• Công nghệ nano: tích hợp PS vào nanoparticle, liposome, dendrimer để tăng thấm mô, tránh thực bào và dẫn thuốc hướng đích.
• Liệu pháp kết hợp: PDT phối hợp với liệu pháp miễn dịch, hóa trị, xạ trị để tối ưu hiệu quả tổng thể.
• AI và mô phỏng hình ảnh: sử dụng thuật toán để tối ưu hóa liều chiếu sáng, định vị chính xác vùng tổn thương, và kiểm soát phản ứng quang hóa thời gian thực.

Ngoài ra, các PS có khả năng phát huỳnh quang cho phép chẩn đoán và điều trị đồng thời (theranostics), mở ra khả năng phát triển các thiết bị chẩn đoán - điều trị tích hợp trong tương lai gần.

Tài liệu tham khảo

1. Dougherty, T. J., et al. (1998). Photodynamic therapy. Journal of the National Cancer Institute, 90(12), 889–905.
2. Agostinis, P., et al. (2011). Photodynamic therapy of cancer: An update. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 61(4), 250–281.
3. Lucky, S. S., Soo, K. C., & Zhang, Y. (2015). Nanoparticles in photodynamic therapy. Chemical Reviews, 115(4), 1990–2042.
4. NCBI – Advances in Photosensitizers for PDT
5. National Cancer Institute – Photodynamic Therapy
6. Biolitec – PDT in Oncology
7. Nature Biotechnology – Image-guided PDT